根据陕西省科学技术厅《关于做好2019年度陕西省科学技术奖提名工作的通知》（陕科成函〔2019〕131号）要求，经所委会扩大会议研究同意，现将我所2019年拟申报陕西省科学技术奖项目相关信息公示如下：

一、项目名称：DOTS-PLUS策略下耐药肺结核医防合作与新型诊断技术应用

二、提名者及提名意见

提名者：陕西省卫生健康委员会

提名意见：陕西省结核病疫情明显高于中东部地区。结核病的控制十分困难与复杂，病人的早期发现、筛查技术、特殊人群、流动人口和耐药结核病防控策略等都是结核病研究的重点和难点问题。针对目前结核病防治的重点环节（贫困地区病人发现和治疗管理、重点人群结核病防控）及难点问题（耐药结核病诊断及医防合作、结核病传播动力学及发病预测）等，陕西省结核病防治研究所联合中国人民解放军空军工程大学、北京市结核病胸部肿瘤研究所开展了多个结核病理论流行病学、分子流行病学及现场干预研究，掌握了我省陕西省耐药基线资料及相关基因突变规律，预测了结核病发病趋势，提高了重点人群发现水平，推广了新型诊断技术，探索医防合作新模式。项目实施期间，发现和治疗管理肺结核29.9万多例，治愈传染性患者9.71万例，避免了145.65万健康人感染结核菌，减少新发病例14.57万，节约医疗费用43.71亿元。全省结核病报告发病率由2005年的107.5/10万下降到2018年的55.9/10万，疫情降幅达48%，有效遏制了结核病疫情，维护了人民群众的身体健康。

拟提名陕西省科学技术进步三等奖及以上。

三、项目简介

1、项目属所属领域：本项目属于传染病领域的研究。

2、项目主要研究内容及成果：

（1）首次开展的肺结核耐药性监测研究，获得全省肺结核耐药基线资料，包括一线4种抗痨药（H、S、R、E）、二线2种抗痨药（Ofx、Km）敏感情况、总耐药、单耐药（MR）、多耐药（PDR）、耐多药（DR）、广泛耐药（XDR）等数据，以及37种耐药谱的类型、耐药分布情况、全省耐药流行趋势及影响因素等。

（2）在项目地区开展基于DOTS-PLUS策略的医防合作耐多药肺结核防控研究，建立耐药监测、病人诊断治疗、管理服务体系、创立了我省耐多药肺结核规范化治疗管理医防合作新模式，并在全省其他市推广。项目在全国首次产出结核病防治规范专著一部，30万字，共14章。

（3）项目前期首次在陕西省高校开展提高病人早期发现实施性研究，探讨学校早期结核病发现、转诊、追踪、密切接触者筛查等主动发现病人方式，在学校总结出“4+5+2”控制策略，日常防控作好4个健康（新生健康体检、健康教育、创建健康环境、健康监测），散发病例做到5个早（早发现、早报告、早隔离、早治疗、早筛查）和2个精准管理（治疗和修复学管理）的防控理念。同时发现学校等特殊人群暴发流行的主要原因和防控措施。

（4）项目率先在全省30个贫困县区开展结核病低治愈率影响因素研究，分别从患者自身、医防合作、加快促进、督导质量和方式对影响患者治愈因素进行分析探讨，对提高我省患者发现水平提出建议。

（5）采用Spoligotyping 、VNTR2种技术对结核菌株进行基因分型，首次获得陕西省耐药基因突变类型主要为点突变；北京家族基因型是我省的主要流行基因型。

（6）该项目将结核病新诊断技术（Xpert MTB/RIF）应用于结核分枝杆菌及利福平耐药检测中，证实该方法是一种快速、简便、有效的结核病及耐药结核病的快速检测技术，将药敏结果由传统的40天缩短到半天，对临床耐药结核病的早期诊断和治疗具有重大意义。

（7）流动人口中结核病传播动力学模型与控制策略研究，建立了一类区分新发和复发病例的结核病模型；利用 Pontryagin's 极大值原理等现代控制理论方法和数值模拟得到在结核病高负担地区，接种预防策略应执行到最大；对潜伏者的外源性再感染引入带有治疗的结核病模型中，从定性和定量两方面揭示了在后向分支存在的情况下疾病发展的最终状态与初始状态有关；从陕西省结核病报告数据建立了结核病受季节变化影响的非自治数学模型，得到了模型的平均基本再生数和基本再生数。

（8）建立带有治疗的结核病传播动力学模型，通过理论分析、数值模拟，进行相应的流行病学解释，为预测结核病的传播趋势提供理论依据，为制定有关防治措施提供参考。

3、应用推广及效益情况

（1）首次在陕西省组织开展大规模耐药监测研究，掌握我省耐药结核病流行现状和产生耐药的影响因素，为我省制定耐药结核病防治策略时提供科学依据。

（2）耐多药医防合作新模式研究，探索建立的医院主治、疾控主防、基层主管的以病人为中心的医防合作新模式，已由省卫生健康委按照文件形式下发在全省推广。

（3）通过对学校早期结核病发现和聚集性病例研究研究，建立我省结核病筛查防案和“4+5+2”策略，以省教育厅和原卫生厅下发执行，有效减少学校结核病疫情。贫困地区病人发现和治愈水平的影响因素，为制定防控政策提供了科学建议。

（4）出版发行的《陕西省结核病防治规范（2016年版）》及《肺结核影像诊断学》，对于全省实施新型结核病防治模式，落实结核病专防策略，强化医防合作、规范医疗机构诊疗工作具有重要的指导意义，将为我省乃至全国结核病防治工作提供宝贵的借鉴经验与资料。

（5）结核病分子流行病学研究，探讨耐多药结核分枝杆菌耐药相关基因突变规律，为后续开展全基因组测序的分子流行病学研究奠定基础；通过评估WHO推荐的耐药检测新技术，具有时间短，敏感度和特异度高等优点，已推广全省应用。

（6）结核病传播规律建立数学模型进行理论分析，预测和评估治疗效果；分析确定影响结核病流行的最敏感的参数等研究成果已应用到实际工作。

（7）建立带有治疗的结核病传播动力学模型，比较不同预防和控制措施对我国结核病流行的作用效果，为其防治策略提供理论基础。

（8）项目取得显著的经济和社会效益。项目实施的十多年，发现和治疗管理肺结核29.9万多例，治疗成功肺结核患者25.97万例，其中，治愈传染性患者9.71万例。按照《全国结核病防治规划（2001—2010年）终期评估实施方案》经济效益评估方法计算，避免了145.65万健康人感染结核菌，减少新发病例14.57万，节约医疗费用43.71亿元。挽回DALY（伤残调整寿命年）246.72万个，挽回社会总价值524.57亿元，全省结核病报告发病率由2005年的107.5/10万下降到2018年的55.9/10万，疫情降幅达48%，有效遏制了结核病疫情，维护了人民群众的身体健康，促进了社会经济协调发展，为健康中国、健康陕西做出贡献。此外，耐多药结核病的研究，应用到我省“十三五”规划，开发相关政策将耐多药结核病纳入我省重大疾病报销范畴，充分体现了医疗服务的公平性和可及性，必将进一步加快结核病控制的进程，产生更大的社会和经济效益。

四、客观评价

1、陕西省卫生计生委疾病预防控制重大科研课题项目的验收

2017年1月12日，受陕西省卫生计生委委托，由省卫生计生委疾控处和宣传科教处主持，对陕西省疾病预防控制重大科研课题项目《陕西省耐多药结核病基线调查和医防合作研究》（合同编号：sxwsjswzfcght2015-01）进行验收。经验收专家质询答辩，形成以下意见：1、项目资料齐全，符合验收要求。2、本研究首次获得我省肺结核耐药基线资料，涂阳肺结核患者总耐药率为30.34%，耐多药率为5.94%，广泛耐药率为0.33%，利福平耐药率为7.78%。耐多药结核患者分布以农村为主、青壮年占比较高，治疗管理不规范及患者治疗依从性差是结核耐药发生的主要危险因素。研究了结核耐药的多重因素，完善了耐药病例的治疗策略，为今后我省耐药结核病防治工作的开展提供了科学依据。3、基于WHO提出的DOS-PLUS策略，探索了陕西省耐多药医防合作新模式，完善结核病新型防治服务体系；建立结核病分级诊疗制度及双向诊疗机制；为病人提供了高质量的诊疗服务；建立比较完善的医疗保障和结核病实验室网络检测体系。4、该课题组已撰写项目研究报告。5、项目按计划完成各项指标。综上所述，验收组一致同意通过验收。

2、陕西省科学技术厅社会发展科技攻关项目的验收

2018年7月13日，受陕西省科学技术厅委托，陕西省科学技术情报研究院组织，对陕西省科技厅社会发展科技攻关项目《陕西省结核分枝杆菌临床分离株的基因分型及与耐药性关系的初步研究》（项目编号：2016SF-272）进行验收。验收委员会在审阅了验收材料后，经充分讨论形成如下意见：1、验收材料齐全，符合验收要求。2、该项目选取陕西省10个地市2016年全年纳入总病例数300例，最终可供分析的涂阳病例为298例，总耐药率为29.19%（87/298）。复治耐药率大于初治，女性组的耐药率高于男性组，文盲半文盲组的耐药率高于其他组，年龄差异无统计学意义。表明我省MDR较高；RFPrpoB耐药基因突变率91.43%；INHkatG基因，突变率为88.57%；INHinhA突变率为22.86%。耐药基因突变类型主要为点突变，且耐药基因突变特征大部分与国内外研究相似；Spoligotyping分型显示北京基因型占81.54%，非北京基因型占18.46%，二者在年龄、初复治、受教育水平、性别、地区分布方面差异均无统计学意义。北京家族基因型6种药物的耐药率高于非北京家族基因型，差异无统计学意义。陕西省结核分枝杆菌以北京基因型为主要流行菌株。通过VNTR方法分析，陕西省结核分枝杆菌基因型多态性高。分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ基因群，最大的基因群为Ⅲ群。基因分型与患者年龄、性别、初复治无关。所选的15位点中有11个位点分辨力较好，适合本省基因分型研究。两种基因型分析方法一致性较好，但VNTR技术分辨力较高。项目已发表5篇论文。3、经费使用合理，符合有关规定。综上所述，验收委员会认为，该项目完成合同任务要求，一致同意通过验收。

3、项目报告收录

以项目负责人李妍为第一作者的《陕西省结核分枝杆菌临床分离株的基因分型及与耐药性关系的初步研究》报告共计4万多字，经过严格同行评审与审核，成功被陕西省科技报告服务系统（www.snstr.cn)收录。收录证书号：SNSTR—2018—000971。

4、陕西省卫生科研项目的验收

2015年11月18日，受陕西省卫生计生委委托，由陕西省结核病防治研究所主持，对陕西省医学科研项目《Xpert MTB/RIF检测结核分枝杆菌及利福平耐药的应用效果评价》（2014D25）进行验收。验收组专家听取了负责人的汇报，并审阅相关资料。经质询答辩，验收组形成以下意见：1、项目资料齐全，符合验收要求。2、该项目研究显示，Xpert MTB/RIF技术对结核病的诊断价值高于传统的抗酸染色法、培养法，尤其对肺外结核诊断意义更大。该技术对利福平耐药菌株检测具有快速、简单的特点。3、该课题组已发表论文3篇。4、项目按计划完成设计规定的各项指标。综上所述，验收组一致同意通过验收。

5、国家自然科学基金资助项目的结题验收

2017年2月9日，国家自然科学基金资助项目《流动人口中结核病传播动力学模型与控制策略研究》（编号：11301320）结题。意见如下：该项目是结核病防治方面的基础性研究课题。主要结合结核病其独特的传播规律建立数学模型进行理论分析，进而预测和评估治疗效果。研究各种不同防治措施对结核病流行的影响；对结核病在不同环境和不同种群中的传播规律加以比较，分析并确定影响结核病流行的最敏感的参数等。同时根据陕西省结核病大疫情和专报系统提供的近十年的数据，对陕西省结核病控制现状进行必要的实例分析，并结合对基本再生数的理论分析，对结核病的控制策略提供一些建议与理论依据。该理论研究将推动传染病动力学研究方法向高维复杂系统的推广，主要集中在所建立模型的基本再生数的定义和求解、平衡点的存在性和稳定性、疾病的持续性、解对参数的敏感性、控制策略的优化等方面。同时，利用国家结核病数据库中的大量数据确定模型的参数，对模型进行数值仿真，为结核病防治部门更好地防治结核病提供定量依据。

6、陕西省自然科学基础研究计划项目的结题

2015年5月8日，陕西省自然科学基础研究项目《带有治疗的结核病传播动力学模型研究》（项目编号：2012JQ1019）结题。该课题本项目针对结核病的防治措施，建立带有治疗的结核病传播动力学模型，通过理论分析、数值模拟，进行相应的流行病学解释，为预测结核病的传播趋势提供理论依据，为制定有关防治措施提供参考。建立带有治疗的结核病传播动力学模型，比较不同预防和控制措施对我国结核病流行的作用效果，为其防治策略提供理论基础。研究成果主要以学术论文形式发表在国内外学术刊物上。在项目执行期间，在国内外刊物上发表12篇的学术论文，其中有4篇SCI收录、2篇EI收录、中文核心5篇；另有国际会议交流2篇。该项目经审查，符合结题要求，同意结题。

五、应用情况

八、主要完成单位情况

九、完成人合作关系说明

本项目完成人共7位，其中张天华/1、李妍/2、邓亚丽/4、杨健/5、孙小璐/6隶属于第一完成单位陕西省结核病防治研究所，杨亚莉/2隶属于第二完成单位中国人民解放军空军工程大学，逄宇/7隶属于第三完成单位北京市结核病胸部肿瘤研究所。

各单位完成依托《陕西省耐多药结核病基线调查和医防合作研究》（编号：sxwsjswzfcght2015-01）、《陕西省结核分枝杆菌临床分离株的基因分型及与耐药性关系的初步研究》（编号：2016SF-272）、《Xpert MTB/RIF检测结核分枝杆菌及利福平耐药的应用效果评价》（编号：2014D25）、《流动人口中结核病传播动力学模型与控制策略研究》（编号：11301320）、《带有治疗的结核病传播动力学模型研究》（编号：2012JQ1019）开展合作研究，相关完成人间的合作形式包括论文合著、共同获奖等，是集科研项目联合攻关于一体的合作。

公示时间：2019年6月19日至25日。

在此期间如有异议，请与我所联系。联系人：郭世钊、魏云松，联系电话：82224951、82255256。

                                        陕西省结核病防治研究所

                                            2019年6月19日